女主角Kimberly Corman（A.J. Cook饰）在高速公路开车时，突然出现幻觉。在幻觉中看到23号公路的第180哩中，即将发生的连环大车祸，她和周围的很多人死于车祸中。Kimberly（Ali Larter 饰）决定立刻改变方向，堵住高速公路的路口。随即，连环车祸真的发生了，只不过因为她的堵住了路口，使她和本身要在车祸丧生的人幸免于难。不过与Kimberly同行的三位同学：Shaina、Dano和Frankie就被一辆拖车撞死。而令人吃惊的是，这场造成纽约历史上最严重的交通车祸，有18个人死亡。与预感不同的是，Kimberly临时改道而救下了本身要在车祸丧生的人和在公路上的巡警Thomas Burke。但是他们与之前的180号班机坠机事件的幸存者一样，死神还是不能放过这些人。这些人按照与《死神来了1》中每个死亡者接触的顺序一个个死去，为了能阻止死亡的命运，Kimberly与Thomas一起，并找到180号班机坠机事件中剩下的最后一个幸存者Clear Rivers求助。但是这对她们的帮助似乎并不大。尽管Kimberly自己总能依靠超人的预感能力去预知未来，但是其他人还是接连死去。最后Kimberly领悟了在停尸间工作的神秘验尸官William Bludworth所给的指示：新生命；她就立刻决定牺牲自己，就驾驶一辆救护车冲入湖里，幸好她被Thomas救起。清醒过来的Kimberly认为这一次死神似乎真的放过了他们。